基因性視網膜退化（inherited retinal degeneration, IRD）包括多種在基因和表現型上異質性疾病，這些疾病共同表現為視覺損失伴隨著光感受器功能的逐漸喪失。在過去幾十年中，對IRD在基因、生化和細胞水平上的了解推動了視網膜基因療法的發展。視網膜是基因療法的理想靶點，因為它是一個受到血-視網膜屏障保護的小型封閉區域，因此只需要少量的載體來治療視網膜疾病1。2017年，voretigene neparvovec成為美國FDA核准的第一種IRD基因療法，目前有超過一千個正在進行的臨床試驗，研究範圍涉及30多種眼科疾病。基因療法的出現為治療甚至治愈這些曾被視為無法治療的疾病提供了機會。視網膜基因療法方法根據突變的性質而有所不同，包括基因替換，基因沉默，基因編輯，以及調節基因療法。
基因置換療法 (Gene Replacement Therapy)
基因置換是一種直接的方法，通過提供一個功能正常的基因拷貝，以增強功能蛋白質的產生，從而補充損壞或無功能基因的缺陷2。這種療法解決了損壞基因的缺失角色，但並不改變其本身。基因替換最適用於已知基因突變的單基因隱性遺傳疾病。Voretigene neparvovec 療法利用這種方法，在具有雙等位RPE65 基因突變相關的 IRD 患者中提供一個正常的 RPE65 基因。這種方法的限制在於它不適用於多基因疾病、顯性突變或目前無法封裝進傳遞載體的大基因2。
基因沉默 (Gene Silencing)
基因沉默通過小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）或微RNA（microRNA, miRNA）的mRNA降解作用，減少靶向致病蛋白質的異常基因表達2。基因沉默可用於治療涉及致病基因過度表達或遺傳性顯性突變基因的IRD。目前，這種方法正在研究中應用於治療多種眼科疾病，包括年齡相關性黃斑變性和青光眼。然而，這種技術面臨著許多挑戰，如RNA不穩定性、生物利用度（bioavailability）差，以及非特異性靶向可能導致離靶效應3。
基因編輯 (Gene Editing)
基因編輯直接糾正個別突變或減少突變蛋白質的表達。最著名的基因編輯技術是CRISPR/Cas9系統，它包括一個針對感興趣基因的導向RNA和一種能引起DNA精確且永久修改的內切酶4。基因編輯可用於已知點突變或小突變的單基因疾病。這種方法正在開發中，用於治療LCA第10型基因療法，通過恢復CEP290基因的正確剪接5。基因編輯對於多基因疾病來說並不實用，因為治療每個受影響的基因將會過於昂貴。
調節基因療法 (Modifier Gene Therapy)
調節基因是指影響其他基因表現型結果的基因。調節基因影響受損基因的下游或上游途徑，因此無需進行特定的基因診斷即可處理臨床表現型6。此外，單一治療可影響多個基因，使這種技術適用於多基因和多因子遺傳疾病2。調節基因療法目前正在進行視網膜色素性覆蓋層炎的治療臨床試驗。這種方法的主要限制在於難以識別參與特定表現型的調節基因。
References