遺傳性眼科疾病臨床表徵、影像學與鑒別診斷

IRD基因治療臨床結果評估

對IRD治療的功能性和結構性結果進行評估面臨獨特的挑戰。相對於像年齡相關性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫等常見視網膜疾病，這些疾病的結構和功能結果相對較容易評估，因為疾病進展的時間以及治療效果發生在幾個月的時間內，並且功能改善的劇變可在視力和結構上可視化的影像中測量到1,2。相反，在IRD中，可量化的視覺和結構變化可能發生在數年甚至數十年的時間內3。此外，IRD中的視力喪失是多樣的，包括對外周視覺、色彩視覺、夜視或對比敏感度的損失。因此，在IRD中評估臨床結果需要進行多項專門的功能和結構評估，以證明治療的有效性。

視力 (Visual Acuity)
最佳矯正視力（BCVA）是IRD臨床試驗中的標準結果測量。然而，由於IRD患者常常受損於外周視覺、對比敏感度和低光視力，因此BCVA可能無法充分反映患者的視覺狀態4。

視野 (Visual Field)
在IRD治療臨床試驗中，視野是另一個標準的結果測量。標準的視野檢測使用主要測試長波和中波敏感錐細胞以繪製視野。然而，由於許多IRD中選擇性失去了棒狀細胞和/或錐狀細胞的功能，因此通常需要專門的測試以優先評估每種細胞類型。此外，在大多數IRD中，由於患者進展到視野失明、視野狹窄，或者對評估不足夠固定，因此視野檢測通常是不可行的3。

全視野刺激測試（Full-field Stimulus Test）
為了克服視力與標準視野檢測的限制，IRD的臨床試驗採用了全視野刺激測試（full-field stimulus test, FST），該測試可以評估視力嚴重受損的患者的視覺功能。FST通過提供引起視覺感知的最低亮度水平的估計，測量整個視野的敏感度5。FST儀器還可以以不同顏色呈現，以優先測試不同的光感受器子集，或者在暗適應後進行，以區分錐狀和棒狀細胞的缺陷。

對比敏感度 (Contrast Sensitivity)
即使在患有正常或接近正常BCVA的患者中，降低的對比敏感度也可能顯著損害中央視力6。Pelli-Robson（PR）圖表目前是評估對比敏感度最常用的方法，而正在開發新的基於電腦的方法來評估對比敏感度。在許多針對不同IRD的基因治療試驗中，對比敏感度被納入作為次要結果7。

視覺電生理學 (Visual Electrophysiology)
使用電視網膜圖（electroretinogram, ERG）進行電生理學評估可以成為IRD的差異診斷和特徵描述的有價值工具，包括透過提供有關視網膜功能的信息來評估預後。然而，ERG的測試-重測變異性較高，使其對於在臨床試驗或臨床實踐中測量隨時間變化不敏感6。

移動測試 (Mobility Testing)
為了展示接受IRD基因治療的患者實際受益，已推動了經過驗證的導航評估工具的發展。多亮度移動測試（multi-luminance mobility test, MLMT）最初是在美國FDA的指導下開發，用於voretigene neparvovec臨床試驗。MLMT要求患者在模擬日常步行環境的不同光線條件下穿越一個短的障礙物路線，並根據準確性和速度進行評分8。

患者報告的結果 (Patient-Reported Outcome)
IRD患者常常受損於外周視覺、對比敏感度和低光視力，這導致其在日常生活中存在顯著的限制4。患者報告的結果（patient-reported outcome, PRO）測量具有潛力捕捉患者的經歷，並評估治療是否對患者而言具有意義的變化。

迄今為止，在IRD基因治療試驗中作為結果測量使用的唯一經過驗證的PRO工具是NEI VFQ-25問卷，但該工具並非針對IRD人群而設計6。Michigan Retinal Degeneration Questionnaire（MRDQ）和Michigan Vision-Related Anxiety Questionnaire（MVAQ）是在成年視網膜疾病患者中經過驗證的PRO工具，現在可用於視網膜疾病臨床試驗9,10。 

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圖 基因治療概念圖

目前基因治療相關的臨床研究已廣泛應用於各種疾病，包括癌症、神經退行性疾病、心血管疾病，以及眼科疾病等領域。在眼科疾病方面，遺傳因素在單基因和複雜性疾病的視網膜退化中扮演了非常重要的角色。而眼睛是基因載體傳遞的絕佳目標，因為眼睛不僅為免疫特權部位、可以肉眼直視，還有多種方式可以進行評估3。

眼科基因治療的傳遞技術包括玻璃體切除術(pars plana vitrectomy)加上視網膜下(subretinal)注射、玻璃體內(intravitreal)注射和脈絡膜上腔(suprachoroidal)注射。基因治療經單次注射後效果即可能長期維持，因此具有成為眼科臨床治療關鍵的潛力。美國 FDA 於 2017 年 12 月已批准 voretigene neparvovec 的使用，該藥能改善先前無法治療的 RPE65 介導遺傳性視網膜營養不良(RPE65-mediated hereditary retinal dystrophy)患者的功能視力。然而儘管基因治療具有巨大的潛能，其療效和安全性仍在動物實驗和臨床研究不斷驗證和改進當中3。

References

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