遺傳性眼疾最新治療方式介紹

IRD基因治療條件

對於遺傳性視網膜退化（inherited retinal degeneration, IRD）在基因、生化和細胞水平的理解進展，再加上基因治療技術的進步，已經改變了IRD的治療格局。引領潮流的是voretigene neparvovec（VN），這是第一款且目前唯一獲批用於治療IRD的基因治療，根據第3期試驗數據顯示，這種治療可以改善視力，並防止患有這種曾經無法治療的疾病的患者病情進展1。

Voretigene neparvovec 用於治療與RPE65相關的IRD
RPE65基因的雙等位突變會導致一種嚴重且威脅視力的常染色體隱性遺傳疾病，該基因編碼了視覺循環中至關重要的酶。由於rod細胞完全依賴視覺循環，RPE65相關的IRD是一種rod-cone mediated疾病，最終會在20歲之前進展到完全失明2,3。夜盲症是最初的症狀，隨著年齡增長，視野、視力和視網膜敏感度逐漸惡化4。

VN是一種腺相關病毒 (adeno-associated virus, AAV) 載體基因治療，通過一次性點眼下注射將RPE65基因的正常拷貝傳遞到視網膜細胞中。 VN適用於因確認的雙等位RPE65突變引起的IRD而導致視力喪失的患者，並且根據治療醫生的判斷，具有可行的視網膜細胞5,6。

Voretigene neparvovec治療條件

視網膜異常的臨床診斷
RPE65的缺乏呈現不同的臨床診斷，主要包括視網膜色素性覆蓋（retinitis pigmentosa, RP）、勒伯氏先天性黑盲症（Leber’s congenital amaurosis, LCA）和早發型嚴重視網膜異常（early-onset severe retinal dystrophy, EOSRD）3。RP占IRD的約一半，而LCA是一種更罕見且更嚴重的IRD形式。由於RPE65缺乏引起的視網膜異常的所有臨床表現變異都可以考慮接受VN治療2。

雙等位RPE65基因突變
在不同國家，對於臨床診斷的RP和LCA中RPE65突變的報告比例存在很大的變異，RP的比例為0.2-10%，LCA的比例為1-18%3。由於RPE65突變佔IRD患者的比例很小，且由於RPE65相關IRD的臨床表現異質性，分子診斷是評估治療資格的基本組成部分。

必須進行基因檢測以確認雙等位RPE65基因突變的存在。首選的第一線方法是使用包含所有已知負責IRD的基因的多基因面板進行下一代测序7。雙等位應該通過對雙親進行基因檢測來確認2。關於變異的致病分類，具有雙等位致病性或可能致病性變異的患者明顯適用於治療。然而，具有雙等位良性、可能良性或不確定意義（VUS）變異的患者和具有單等位變異的患者不應自動排除，可以考慮進一步的基因工作以確認基因診斷（圖）3,7。

具有足夠存活視網膜細胞
在初診時可以進行眼底攝影和眼底自動螢光（fundus autofluorescence, FAF）以記錄疾病狀態。應使用光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）記錄基線結構特徵。在Stargardt病和其他對光毒性敏感的疾病中，眼底攝影應謹慎使用，如果可能的話，應該在降低照明或更長波長下使用FAF。

視野測試/全視野刺激測試
由治療醫生判定的非侵入性手段，如光學相干斷層掃描和眼底鏡檢查，確定存在足夠存活的視網膜細胞是VN治療資格的條件。儘管尚未明確定義具有足夠存活的視網膜細胞的標準，但在第3期試驗中使用的標準包括：

  • 在OCT上顯示超過100 µm厚度的視網膜後極區域；或
  • 在視網膜後極區域內沒有萎縮或色素變性的 ≥3個視盤區域；或
  • 由III4e等圓形劃分或相當方式測量的視野內保留在注視點30度範圍內。

英國、意大利和韓國的共識建議一致認為，這些標準可以用來確定存活的視網膜細胞的存在3,8。

視敏度
對於仍具有良好視力的患者，建議進行早期治療以防止病情進展，低殘存的視力不是排除接受VN治療的標準。已發表的證據表明，即使是晃動影像 (hand movement) 或指數 (counting finger) 視力的患者，在接受VN治療後也可能顯示改善3,7。

年齡
VN適用於兒童和成年患者。根據美國的處方資訊，不建議對12個月以下的患者進行治療，因為視網膜細胞仍在進行增殖5。建議早期治療以防止視覺功能進一步惡化，且VN治療的資格年齡沒有最大限制3。

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