基因治療可以通過不同的給藥途徑傳遞到視網膜，每種傳遞方式都有其自身的優勢，並對免疫系統反應產生獨特的影響1。眼科給藥將基因治療的效果限制在目標組織，並減少免疫原性。全身給藥具有方便性的優勢，但缺乏特定靶向可能導致非眼科組織的非特異性效應，減少目標組織中的生物利用度，並增加免疫原性的風險。此外，更侵入性的傳遞方法，包括玻璃體內（intravitreal）、視網膜下（subretinal）和脈絡膜上（suprachoroidal）途徑，提供更精確的傳遞，因此增加了生物利用度，但涉及需要技術的程序和潛在的程序相關併發症2。因此，基因治療的傳遞途徑可能在療效和安全性結果以及實際應用方面發揮重要作用。
玻璃體內傳遞 (Intravitreal Delivery)
玻璃體內傳遞是眼科醫生用來傳遞大多數眼內藥物的傳統途徑。玻璃體內傳遞是一種便捷的方式，可以在辦公室環境中進行，手術簡單、侵入性較小，並且通常是安全的1。另一個優勢是理論上能夠轉導整個視網膜表面，這種方法在目標細胞不僅限於黃斑的情況下可能是有益的3。
玻璃體內傳遞的主要限制之一是無法轉導外部視網膜層，而這是大多數視網膜疾病基因治療的主要目標。大多數視網膜基因疾病的特徵是RPE或光感受細胞的缺陷，通過玻璃體內傳遞的傳導體可能由於內皮層基底膜的存在而無法有效轉導外部視網膜4。
玻璃體內傳遞的另一個限制是可能引起免疫和炎症反應。儘管玻璃體腔可能被視為一個免疫特權的區域，研究一致顯示，傳遞傳導體的玻璃體內途徑會引起顯著的體液免疫反應，產生中和抗體，進而消除轉導的細胞5,6。一些證據表明，抗體滴度的增加與眼內炎症的程度有相關7。
視網膜下傳遞 (Subretinal Delivery)
將傳導體進行視網膜下傳遞需要進行巴斯普拉納玻璃體切除術。注射平衡鹽水以誘導黃斑剝離，然後在剝離區域注射傳導體。將傳導體傳遞到光感受細胞和RPE之間的空間最大程度上實現了對外部視網膜層的轉導，有助於逃避適應性免疫反應8。Voretigene neparvovec，目前唯一獲得FDA批准的眼科基因治療，就是通過這種方法進行傳遞。
視網膜下傳遞的主要缺點是手術本身，需要顯著的手術精確度。特別是在兩步注射過程中，需要仔細監控視網膜的升高，以避免不希望的視網膜拉伸和回流至玻璃體腔8。通過引入腳踏控制和手術中OCT，可以幫助減少過度的視網膜拉伸，讓外科醫生實時監測在形成隆起和注射傳導體過程中誘導的視網膜升高的量。
相較於玻璃體內傳遞，視網膜下傳遞引起的炎症反應較輕9。視網膜下的空間是免疫特權的，具有異常的免疫反應，當遇到抗原時免疫反應明顯減弱，這提供了一定程度的保護免受炎症的影響10。此外，與玻璃體內傳遞相比，使用視網膜下基因治療傳遞並未報告出現嚴重的炎症並伴隨視力喪失1。
脈絡膜上傳遞 (Suprachoroidal Delivery)
脈絡膜上注射是在脈絡膜和巩膜之間進行的。這種方法將傳導體傳遞到外部視網膜，而不需要像視網膜下傳遞那樣進行玻璃體視網膜手術。與視網膜下傳遞不同，其中轉導局限於黃斑隆起，脈絡膜上傳遞引起更廣泛的轉導11。
雖然脈絡膜上途徑相較於玻璃體內途徑提供更精確的傳遞，並相較於視網膜下途徑更少侵入性，但仍存在一些限制。脈絡膜上傳遞的傳導體在RPE和巩膜中產生基因表達，而這兩者位於血視網膜屏障之外12。通過這種途徑的基因表達已經顯示在3個月內逐漸減弱，這可能是由於脈絡膜循環的高流動性，引起了對基因治療效果可持續性的擔憂1,11。儘管研究顯示與玻璃體內傳遞相比，脈絡膜上傳遞的免疫反應和中和抗體的產生較弱，但脈絡膜上空間毗鄰高孔隙性的脈絡膜血管系統，與脈絡膜和巩膜中的巨噬細胞容易發生交互作用，因此並非免疫特權空間11,12。
References